引用
xinyao10@126 的 国内外药品GMP对比研究(10)
表4各主要GMP留样要求对比项目WHO欧盟美国日本中国留样量必须满足两次复检的全项检验量至少能够进行全面的复检至少质量标准所需测试两倍的量所规定检验中必须数量的两倍以上的数量—保留时间成品留样到有效期后一年;如稳定性允许,物料至少保留两年与WHO相同分别对原料药、放射性药品原料药及OTC药品的原料药进行了详细的规定产品同WHO,原料未做规定—保存条件最终包装(包装特别大时可以考虑较小的保存容器)按照建议的条件储存—在适当的保存条件下—
4实验室管理
样品的检验是药品放行的重要依据,实验室出具的数据是否准确反应样品的质量,涉及操作人员是否规范操作等各方面的因素,因此,在实验室的管理上也应当实施全面质量管理,确保实验室能出具准确的实验数据,企业实验室管理的规范化、科学化及标准化是实验室出具准确数据的保证。
WHO、欧盟、FDA对于检验管理的要求规定得较明确,如标准品、对照品、检验仪器的校验、检验记录及报告书填写及内容、试剂试液的配制、检验的偏差处理等都作了较详细的规定。
我国对检验管理的内容过少,对于试剂、标准品、对照品、标本、剧毒品、培养基及菌种的管理、检验规程及数据处理没有作详细的规定;企业对检验的偏差往往没有严格的调查。
此外,欧盟第四章48条款规定:“应该在每项措施执行的同时进行记录,按照这样的方式,所有重要的关于药品生产的措施都能够追踪。记录至少要保留到成品有效期后一年。”此规定能够限制个别企业伪造检验记录或生产记录的行为,我国可以制订比欧盟更加严格的管理措施以杜绝伪造检验记录的行为。
5稳定性实验的应用范围
WHO 1723条款规定“质量控制部门应该评价成品质量和稳定性;必要时,也应评价原料和中间产品的质量和稳定性”。
我国第75条规定质量管理部门“评价原料、中间产品及成品的质量稳定性,为确定物料储存期、药品有效期提供数据”。把原料、中间产品的稳定性考察放在成品之前,没有强调为什么和由谁来进行原料和中间产品的考察,容易引起企业在概念上产生误解。
作为制剂的生产企业,首先应当对其产品的稳定性进行考察,而原辅料的稳定性应当由原辅料的生产企业进行考察,只有对原辅料的质量有疑问时制剂生产企业才需要对留样进行检测,考察其稳定性。
中间产品的稳定性实验实际上是为了考察在工艺过程中出现的中间产品是否足够稳定以保证不会在加工过程中出现质量改变,因此属于工艺验证的范畴,一般不需要做长时间的稳定性考察,而且在确定工艺参数时就应当完成。因此,中间产品的稳定性一般不需要强调,只有在某些情况,如将中间产品保留进行再加工时,其稳定性的考察才成为必要。
6稳定性实验留样规则
WHO 1726条款规定“生产工艺、生产设备和包装材料发生重大变化时,经过试验确定产品的稳定性后方可决定产品是否可以上市”。对上述重大变化的情况提出了稳定性留样的规定,欧盟执委会企业局2003年12月15日补充起草的欧盟15条款中规定“当工艺有明显改变或作出工艺的再验证时,应抽取一至两个批次做稳定性实验。任何情况下,每个产品每年应抽取一批做稳定性实验。如果一个产品每年生产少于一个批次,那么每个批次的产品都要留样做稳定性实验”。
我国没有对稳定性实验的留样规则提出要求。目前国内某些药品生产企业虽也在遵循类似的规则,但由于缺少规范,不清楚在哪些情况下需要进行产品的稳定性考察。
(十二)委托生产与委托检验
WHO和欧盟GMP的第7章内容为委托生产和委托检验,详细提出了委托生产与委托检验的要求,WHO71条款规定“为避免误解而造成产品、工作或检验质量问题,委托生产或检验的内容必须正确无误地予以明确、经双方同意并严格予以监控”。72条款规定“委托生产与检验的所有协议(包括在技术或其他方面所作的变更)均应符合该产品注册资料的要求”。75条款规定“委托方负责评估受托方是否具有足够的能力承接被委托的生产和检验并确保其严格按照GMP原则执行”。76条款规定“委托方应向受托方提供所有必要的资料,以便受托方能够按产品注册证和其他法定要求准确无误地执行合同。委托方应让受托方充分了解与产品、工作或检验有关的并可能危害受托方厂房、设备、人员及其他物料或其他产品的有关问题”。78条款对受托方提出了必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职的工作人员的要求,以能充分执行委托方所委托的工作。
我国没有这方面的规定。
(十三)销售、产品投诉与召回
1药品的不良反应报告
我国第12章为不良反应报告和投诉,而在WHO、欧盟和FDA的条款中没有提到不良反应报告的提法。
药品不良反应是投诉的一种类型,企业对其产品不良反应投诉通常由销售部门获得,此时销售部门应当及时报告质量管理部和医学部门,质量管理部门应负责鉴别不良反应是不是由于产品的质量问题引起的,如果与产品质量相关,就应当按照质量投诉进行调查,追溯质量问题出现的原因;而医学部门负责甄别不良反应是否由于药物所引起,如果确认是药物引起的应及时报告国家的药品不良反应中心。
我国卫生部及国家食品药品监督管理局2004年3月4日发布的第7号令《药品不良反应报告和监测管理办法》第二条“国家实行药品不良反应报告制度”要求“药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应”。因此,应根据我国具体情况对待这一差异。
2投诉的处理
我国第81条规定“对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理……”,第82条规定“药品生产出现重大质量问题时,应及时向当地药品监督管理部门报告”。对质量投诉如何开展调查和应采取何种措施没有做更详细的规定。
WHO 56条款规定“如果发现或怀疑产品缺陷是发生在一个批内,应考虑是否需要检查其他批次以确定其被影响的可能性。特别是,如果某个批次中含有缺陷批的返工品,必须对该批次进行调查”。在第17章质量控制1721条款中还规定“应检查生产和控制记录,如发现不符合既定要求,应进行彻底的调查;必要时调查应一直延伸到有关的相同产品的其他批次或其他不同的产品。调查情况应有书面记录,包括调查结论及纠偏措施”。以上规定是投诉和质量问题调查的规范做法,其中的考虑非常细致,都强调了调查不应局限在被投诉或出现质量问题的批次或产品,还应牵连到所有相关的批次和其他使用了共同原料、设备或环境的产品。欧盟也有与WHO相似的规定。
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